“镁”时“镁”刻 Ⅰ发表时间：2022-08-23 10:25 走近前沿新材料III-可降解医用金属 王雪梅 曾荣昌 收录于合集#走近前沿新材料47个
——像崂山道士一样遁形的“医用金属材料 生物医用材料，又称生物材料，是一类用于诊断、治疗、修复或替换人体组织或增进其功能的新型高技术材料。它包括医用金属材料、陶瓷材料、高分子材料及其复合材料。 可生物降解医用金属（Biodegradable metals）是指能应用在人体体液中，帮助人体完成组织修复，并在使命完成后能自行降解、吸收或消失的一类金属。整个降解过程宛如崂山道士的“穿墙术”。那么，金属具备怎样的特质才能作为可降解医用材料呢？首先，医用金属必须对人体无毒无害，也就是具有良好生物相容性；其次，如果在人体组织愈合后，能够自行降解，通过人体正常的代谢就能吸收或排出，那就避免了二次手术带来的身体和经济的负担，我们将这种性质称为生物可降解性。 大家熟悉的叶绿素（镁卟啉）含有二价镁，人体血红蛋白的血红素（铁卟啉）含有二价铁。 目前，可降解医用金属材料已经发展出了以镁、锌、铁等为基材的三大类，其研究目前都已进入临床或应用阶段。其中，镁基合金在医学领域应用前景尤为明显，已有镁骨钉等产品上市。首先，镁及其合金有良好的生物相容性，能够促进骨细胞增殖、分化，促进骨骼的生长、愈合；其次，它们有较高的生物安全性，镁是组成骨骼和肌肉的重要元素之一，是组成人骨的第二大阳离子，几乎参与人体所有新陈代谢反应，许多酶都离不开镁离子；再者，它们质量轻，弹性模量与人体骨非常接近，可避免应力遮蔽效应，具有良好的力学相容性；如果经过特殊设计，就能实现腐蚀速率可控，这样就能控制它们在人体内开始工作时，缓慢降解吸收，过量的镁离子通过肾脏尿液排泄掉。这样的植入材料简直是太完美了！
图1 所谓应力遮蔽效应是指当两种或者多种具有不同弹性模量的材料共同承载外力时，较高弹性模量的材料将会承担较多的载荷，而弹性模量较低的材料则只需承载较低的载荷。而细胞的生长需要压应力的刺激。 与可降解医用金属相比，不可降解金属或惰性金属如不锈钢、钴-铬-钼和钛合金作为医用材料的缺点比较明显：这些金属弹性模量高，骨植入会产生应力遮蔽效应。虽然惰性金属具有良好的耐蚀性能，不会在人体里发生降解。一旦植入我们的身体，这些金属就要与我们的身体终身相伴；此外，由于身体免疫系统自动对外来金属的排异反应，心血管金属支架的长期植入很容易引发身体的排斥反应，比如心血管支架血栓、再狭窄等，需要药物控制。因此，开发新型可降解的医用金属支架和骨植入材料显得尤为迫切。 “遁形”金属的秘诀 镁是非常活泼的金属，相对于氢标准电极，镁的标准电极电位为-2.37V，是所有结构金属中最负的。在大气环境中，镁和镁合金常温下就会发生腐蚀现象。在干燥空气中，镁的表面会生成氧化镁；在湿润环境中，镁表面的氧化镁会转变成氢氧化镁。大气中的二氧化碳与水形成碳酸，与表面的氢氧化镁反应还会生成碳酸镁。由此可见，镁的化学性质十分活泼，并且镁的腐蚀过程是自发的、极易发生的，且是不可逆的。此外，镁合金表面的氢氧化镁还会与大气中的污染物发生反应，例如二氧化硫与氢氧化镁发生反应在镁合金表面盖上一层薄薄的表面膜，但是这层表面膜并无法对镁合金起到保护作用。这是由于，这层表面膜在水中可以溶解，而溶解后它们便不可能起到阻止内部的镁继续与外界发生反应的作用。 阳极反应：Mg→Mg2++e 阴极反应：2H2O+2e-→2OH-+ H2↑ 镁在水溶液中的总反应式为： Mg+2H2O→Mg(OH)2↓+H2↑
图2 镁合金在溶液环境中的腐蚀速度比在空气中的腐蚀速度快。镁浸泡在自来水中，其表面可能变得坑坑洼洼，这说明自来水中的一些氯离子对镁的表面膜产生了破坏。而且，由于空气中的二氧化碳可溶入水中，变成碳酸，从而加快镁的腐蚀。在pH值低于氢氧化镁的过饱和值10.5的溶液环境中，即在酸性、中性、弱碱性的环境中，镁合金表面形成的氢氧化镁层不会稳定，发生化学反应（4），导致保护层内部的镁基体仍然会被腐蚀 “遁形”金属的强化 可降解医用镁合金也不是完美无缺的存在，有其突出的优点，也包含着一系列的不足之处。这些不足也是阻碍可降解医用镁合金广泛应用的主要原因，亦是镁合金研究者所要克服的难题。 镁合金的生物安全性需要进一步改进，可通过合金化进行。所谓合金化就是有意识的有目的地加入某一种或多种合金元素，达到改善金属的机械强度和耐蚀性能以及生物相容性。例如，可在镁中加入钙、锌、锰、锂等元素。 然而，有些商用镁合金中含有毒性元素。例如，AZ系列镁合金中含有慢性神经毒性元素Al。研究表明，Al与老年痴呆症有关。部分稀土元素也可能存在潜在毒性。这类材料植入人体后，在降解过程中不断释放有害离子，对患者的健康构成一定影响。 与合金化不同，镁基体的表面改性可以有效地隔离或减少基体与体液的接触表面积，这可能有助于在完全骨折愈合之前维持镁植入物的机械完整性。在镁合金表面制备一层适宜的涂层，既可以有效减缓合金的腐蚀降解速度，同时还能增强表面的生物相容性。另外，镁合金表面修饰还可以提供细胞和组织黏附生长的弱碱性表面微环境。目前常用的生物可降解镁合金表面改性方法有微弧氧化涂层、化学转化涂层、仿生钝化法、离子注人法及有机高分子涂层等。 “遁形”金属的应用 早在1907年，一位名叫兰博特（Lambotte）的外国人脑洞大开，他把骨折的小腿用铁丝环扎术和一块带有六个铁螺丝的镁板来固定。但是由于镁和铁接触后与人体组织液组成了腐蚀原电池，发生了电化学反应，加速了镁的腐蚀，在术后的第一天就产生了局部的肿胀和疼痛。之后在排除了镁和其他金属混用后，Lambotte与其助手Verbrugge用镁钉治愈了4例儿童骨折，除发现有气泡产生外，没有其它不良反应发生。Verbrugge在接下来的几年里，采用镁及其合金进行了25例骨折治疗的临床实验，由于镁在植入后的快速的腐蚀降解，镁板和镁钉固定系统植入三周后，骨折线就消失不见。除此之外，有病人反映，植入部位会有暂时的麻木感觉，但没有组织感染迹象或其他不良反应发生。在这些病例中，因植入尺寸以及位置不同，镁在人体内大约存在三个星期到一年的时间完全降解。尽管早期的研究显示出镁金属作为生物医用材料具有一些特有的优势，但由于其耐蚀性能不能令人满意，而当时恰巧诞生了具有生物惰性的不锈钢，所以镁金属在那个年代就被人们所放弃了。 21世纪以来，冶金领域的飞速发展使科学家和工程师们能够制造出具有更高的耐蚀性和改善的机械性能的镁及其合金，使镁基金属的医学应用研究又重新获得重视，并且针对可降解镁基金属材料在骨科植入物产品中的应用进行了大量的体内外研究。一般而言，小型动物（例如小鼠，大鼠或兔子）可用于植入式设备的生物安全性评估，通过一系列ISO标准的生物学测试（包括刺激性和皮肤敏化测试，全身毒性测试）进行植入后的局部作用和毒物动力学研究。就生物功效的评价而言，大型动物（例如绵羊/山羊，猪，猴子和狗）用以进行临床适应症实验，以测试新型医疗器械的治疗效果。 在2007年，德国汉诺威医学院的Frank Witte博士将多孔AZ91D镁合金植入兔子股骨中，研究发现手术后3个月，AZ91D镁合金基本完全降解，并且植入物周围形成更多的骨小梁。表明了镁基合金具有良好的生物相容性，且不会对植入物周围的组织产生有害影响。上海交通大学张小农课题组应用高纯镁螺钉将半腱肌自体移植物固定在兔ACL重建的股骨隧道中，并与传统的钛螺钉进行比较。在ACL重建的动物模型中，高纯镁螺钉在体内表现出稳定且均匀的腐蚀，没有感染，畸形，脱位或严重的宿主反应的迹象。最重要的是，与钛组的纤维软骨组织相比，高纯镁组在术后12周的肌腱-骨界面处具有高度专门化的过渡带，具有成熟的纤维软骨结缔组织。这些动物体内实验证明镁基金属作为骨科植入材料比较安全，并且能够促进新骨生成。 近年来，越来越多的外科医生针对镁基金属在临床上的应用进行研究。2013年，德国Syntellix AG公司开发的MAGNEZIX MgYREZr可降解镁合金压缩螺钉成为全世界第一个获得CE认证的骨科产品，用于小骨和骨碎片的固定。韩国U&I公司制造的Mg-Ca-Zn螺钉也通过了韩国食品药品监督管理局KFDA的批准，这是世界上官方机构批准的第二种基于镁的骨科器械。在我国，大连大学附属中山医院的赵德伟医师自主设计的超纯镁螺杆于2015年被中国国家市场监督管理总局评为创新医疗器械。这是****个临床试验，极大地促进了纯镁基螺钉在股骨头坏死重建手术中的应用。 目前临床应用的可降解金属材料多为可降解纯镁或镁合金的骨螺钉和骨板以及用于整形外科的镁丝。由于镁基金属的力学强度较钛、不锈钢等材质差，因此现阶段主要应用于非承重区的固定。针对这一问题，北京大学的郑玉峰教授课题组正在努力开发混合板螺钉型固定系统以及临床上使用的钛或不锈钢植入物。简而言之，将一根镁棒插入中空的不锈钢髓内钉中，并在髓内钉的中间部分钻孔，以允许镁离子向骨折部位释放。因此，外部髓内钉提供足够的机械强度以支持重负荷部位的骨折，而内部镁植入物有助于促进骨折愈合。镁和传统金属的结合可有助于发挥其各自的优势，同时有效避免潜在的问题，这为矫形设备中混合系统提供了一种新的研发方向。
图3 “遁形”金属的发展前景 目前，基于镁的固定器已成功应用于患者的一些低负荷骨折部位，而没有不良的临床反应，这可以激励临床医生和科学家考虑在其他适应症中使用基于镁的装置。此外，开发包含镁植入物和传统金属装置的创新混合系统以修复高承载部位骨折是一个有前景的方向。虽然由于镁基金属的力学性能不足，目前在临床上的应用范围具有一定的局限性，但其良好疗效已经预示着可降解镁作为骨科植入物具有广阔的发展前景。随着实验和临床的反馈以及生物材料技术断提高，未来可降解镁基金属必定会在骨科临床治疗中被广泛应用。
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